南昌大学生物医学创新研究院

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Science Bulletin丨南昌大学潘秉兴教授课题组揭示慢性应激引发过度焦虑的重要环路分子机制

2021-10-08

在现代社会，伴随着社会经济的快速发展，人们在生活和工作中所承受的挑战与压力日趋增大。众所周知，过度或长期的压力暴露与焦虑症、抑郁症等一系列身心疾病的发病密切相关；而焦虑症等精神疾病的频发已经成为严重威胁人们健康的全球性公共卫生问题。最近的流行病学调查显示，在我国，焦虑障碍的终身患病率高达7.6%，年患病率为5.0%，但目前对焦虑障碍的防治仍远不尽人意。其中，对焦虑障碍发病机制的有限认知则是制约疾病防治策略开发的重要因素。

杏仁核是大脑表达和调控焦虑等情绪的核心脑区。在静息状态下，杏仁核呈现高度抑制状态；而在慢性应激时，杏仁核的高抑制状态被解除（去抑制），引起神经元过度兴奋。杏仁核去抑制被认为是慢性应激引发情感障碍的重要神经生物学基础。大量研究表明，抑制性神经递质-GABA所介导的抑制性信号广泛参与了慢性应激导致的杏仁核神经元过度激活。GABA主要通过激活离子型GABA_AR和代谢型GABA_BR分别发挥快速和缓慢的抑制性作用。其中激活位于突触内的GABA_AR产生时相性抑制电流，而激活位于突触外的GABA_AR则产生紧张性抑制电流。

近期，南昌大学生命科学研究院潘秉兴教授课题组（秦霞博士为论文第一作者，潘秉兴教授和张文华副研究员为论文共同通讯作者）在Science Bulletin上在线发表了题为"GABA_A(δ) receptor hypofunction in the amygdala-hippocampal circuit underlies stress-induced anxiety"的研究论文，报道了慢性应激通过下调了杏仁核内一类选择性位于突触外膜、并含δ亚基的GABAA受体（GABAA(δ)R）的表达与功能，最终引起焦虑障碍，并深入分析了相关的神经环路机制。

在该研究中，他们通过建立慢性社交挫败应激（CSDS）模型，观察慢性应激对基底外侧杏仁核（BLA）内不同类别投射神经元抑制性电流的影响。结果发现，CSDS下调了BLA内投射至腹侧海马（BLA→vHPC）神经元的紧张性抑制电流，却上调了投射至前背侧终纹床核（BLA→adBNST）神经元的紧张性电流。鉴于紧张性抑制电流对神经元活动的重要调控作用，他们进一步发现，CSDS分别消除和增强了BLA→vHPC和BLA→adBNST神经元的GABA能抑制作用。

研究人员进一步探讨了CSDS差异化调控BLA→vHPC和BLA→adBNST神经元紧张性抑制电流在其增加小鼠焦虑样行为中的作用。结果发现，CSDS引起小鼠焦虑样行为的增加与其对BLA→vHPC神经元紧张性抑制电流的下调作用有显著相关性，而与其对BLA→adBNST神经元紧张性抑制电流上调作用无明显相关关系。

为了明确CSDS差异化调控BLA→vHPC和BLA→adBNST神经元紧张性抑制电流的受体机制，他们通过单细胞定量PCR检测、药理学及基因敲除等方法，发现GABA_A(δ)R是介导CSDS差异化调控的重要介质。CSDS显著下调了BLA→vHPC神经元内GABA_A(δ)R的表达及其介导的紧张性抑制电流；相反，对BLA→adBNST神经元的GABA_A(δ)R表达及紧张性抑制电流均有上调效应。在病理功能上，BLA→vHPC神经元上紧张性抑制电流的下调参与了慢性应激导致的过度焦虑，但BLA→adBNST神经元上的紧张性抑制电流的变化并不参与上述过程。

总之，该研究表明，慢性应激可以通过选择性降低BLA→vHPC神经元中GABA_A(δ)R介导的紧张性抑制电流，从而下调GABA对该类神经元活动的抑制能力，引起小鼠产生过度的焦虑样行为。该研究揭示了慢性应激对杏仁核不同神经元紧张性抑制电流的差异化调控，并阐明了具体的受体与分子机制，这有望为应激相关疾病的精准干预提供重要的线索。

原文链接 ▼

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927321006241